α-1-抗胰蛋白酶缺乏症和自身免疫性疾病關聯介紹

α-1-抗胰蛋白酶（AAT）是一種絲(si) 氨酸蛋白酶抑製劑（絲(si) 氨酸蛋白酶抑製劑），在人體(ti) 內(nei) 由SERPINA1主要由肝細胞合成。  AAT的主要功能是保護正常身體(ti) 組織免受非特異性中性粒細胞蛋白水解酶的損害，如中性粒細胞彈性蛋白酶，它可以攻擊肺彈性蛋白並損害支氣管和肺泡壁的完整性。  的許多突變SERPINA1基因已經被鑒定，其中許多導致AAT缺陷；與(yu) AAT缺陷症相關(guan) 的最常見突變是342位穀氨酸被賴氨酸取代的單堿基對。  這種突變導致約70%的AAT在肝髒中降解，約15-20%被錯誤折疊¹.  結果，循環AAT的水平嚴(yan) 重降低，並經常導致肺氣腫病例。  AAT的輸注提供了對肺部蛋白酶的保護，並且治療方案繼續取得進展。

盡管AAT缺乏症通常與(yu) 肺部疾病有關(guan) ，但它也與(yu) 自身免疫性疾病和炎症性疾病有關(guan) ，AAT療法對這些疾病顯示出良好的療效。  這方麵的例子有1型糖尿病、類風濕性關(guan) 節炎和係統性紅斑狼瘡:

α-1-抗胰蛋白酶治療1型糖尿病（T1D）

T1D的胰島素不足特征是由於(yu) 產(chan) 生胰島素的胰腺β細胞的自身免疫性破壞。  t細胞驅動的自身免疫和炎症因子導致了該疾病，並且已經觀察到T1D患者的AAT活性受損。  使用非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型，研究人員測試了AAT基因療法，發現70%接受治療的NOD小鼠在8個(ge) 月內(nei) 沒有糖尿病。  臨(lin) 床級AAT的直接治療也預防或逆轉了NOD小鼠的糖尿病。  基於(yu) 這些臨(lin) 床前研究，已經進行了AAT治療的初步人體(ti) 試驗，並證明AAT在新發T1D患者中是安全且耐受性良好的。  劑量優(you) 化研究正在進行中。

這些研究的一個(ge) 有趣的副產(chan) 品來自在胰島細胞移植研究中測試AAT作為(wei) 抗排斥劑。  胰島細胞的同種異體(ti) 移植被認為(wei) 是T1D的一種治療方法，但移植細胞的排斥仍然是一個(ge) 挑戰。  鑒於(yu) AAT的抗炎作用，在小鼠模型中結合胰島移植對其進行了評估，AAT治療顯著延長了胰島同種異體(ti) 移植物的存活時間。  未來的研究可能會(hui) 檢查AAT療法是否可以用作其他治療的抗排異劑。

α-1-抗胰蛋白酶治療類風濕性關節炎（RA）

類風濕性關(guan) 節炎是一種全身性自身免疫性疾病，其特征是慢性關(guan) 節炎症和破壞。  RA相關(guan) 自身抗體(ti) 的靶點似乎是瓜氨酸化蛋白。瓜氨酸是一種不在基因組中編碼的氨基酸，而是通過肽基精氨酸脫亞(ya) 胺酶（PAD）催化蛋白質中精氨酸殘基的翻譯後修飾產(chan) 生的。  許多蛋白質可以被瓜氨酸化，包括組蛋白、細胞表麵受體(ti) 和細胞外結締組織成分。已經確定了AAT的抗炎作用，在II型膠原誘導的關(guan) 節炎小鼠模型中評估了AAT蛋白和基因療法的治療效果；兩(liang) 種類型的治療都延緩了關(guan) 節炎和關(guan) 節損傷(shang) 的發展，並減少了抗II型膠原的自身抗體(ti) ，這表明AAT在控製類風濕性關(guan) 節炎自身免疫方麵具有潛力。

α-1-抗胰蛋白酶治療係統性紅斑狼瘡

係統性紅斑狼瘡（SLE）是一種毀滅性的自身免疫性疾病，影響著全球數百萬(wan) 患者（大多數為(wei) 女性）。  係統性紅斑狼瘡對多個(ge) 器官造成損害，包括腎髒、大腦、皮膚和心髒，目前沒有治愈係統性紅斑狼瘡的方法。  在SLE病例中已發現多種自身抗體(ti) 靶點，包括雙鏈DNA（dsDNA）、線粒體(ti) RNA、核糖核蛋白（Sm/RNP）和幹燥綜合征相關(guan) 抗原A和b  這些自身抗體(ti) 也在其他炎症疾病中被發現。

樹突細胞和1型幹擾素似乎在SLE的發病和維持中起著關(guan) 鍵作用。 在MRL/lpr小鼠（自發性狼瘡小鼠模型）中測試了AAT的C端片段，發現抗dsDNA、IL-17和IL-12的自身抗體(ti) 水平降低。  在一項類似的研究中⁴全長AAT的治療抑製了小鼠骨髓中樹突細胞的成熟以及TNF-α、IL-1β和1型幹擾素的分泌。  該療法還降低了狼瘡特異性自身抗體(ti) 、抗dsDNA和抗核抗體(ti) 的血清水平，並部分逆轉了MRL/lpr小鼠的狼瘡腎炎。

顯然，SLE是一種複雜的疾病，在疾病的不同階段有一係列自身抗體(ti) 作用於(yu) 不同的細胞靶點。  目前的研究表明AAT在控製係統性紅斑狼瘡中的潛在益處，未來的研究無疑將揭示AAT幫助調節該疾病中自身抗體(ti) 產(chan) 生的確切機製。

結論

因為(wei) AAT是一種複雜的多功能蛋白質，它可以通過不同的機製發揮其治療作用，例如:

• 蛋白酶抑製
• 與炎症介質的相互作用
• 基因表達的改變
• 抑製自身抗體的產生
• 樹突細胞成熟和功能的抑製

挑戰仍然是解開AAT的各種功能以及自身免疫性疾病的複雜性。  需要更多的研究來證實AAT的治療潛力，但迄今為(wei) 止收集的證據鼓勵進一步研究哪些自身免疫性疾病患者可以從(cong) AAT療法中獲益。