全球ADC藥物——光免疫療法能否突圍？

近年來，抗體(ti) 藥物偶聯物（ADC）以其優(you) 異的臨(lin) 床表現和市場回報受到廣泛追捧。並以更高的熱情在全球範圍內(nei) 保持發展。 ADC藥物由三部分組成：抗體(ti) 、效應分子（Payload，通常是細胞毒劑）、連接體(ti) 。與(yu) 傳(chuan) 統藥物相比，ADC藥物在提高靶向性、減少副作用方麵具有明顯優(you) 勢。

1.全球ADC上市及研究現狀

截至2021年4月2日，全球有432種ADC藥物在研。其中大部分處於(yu) 臨(lin) 床前階段，有108個(ge) 產(chan) 品處於(yu) 臨(lin) 床階段。

全球ADC藥物進展階段情況

自2000年推出第一個(ge) ADC產(chan) 品Mylotarg（吉妥珠單抗奧佐米星）以來，目前全球已有11個(ge) ADC產(chan) 品獲得批準。

2.治療領域及靶點

在治療領域，ADC藥物的主要研發方向集中在抗腫瘤。

其餘(yu) 治療領域幾乎沒有競爭(zheng) 對手，但不乏主要的潛在產(chan) 品。艾伯維正在開發的ABBV-3373，是阿達木單抗和糖皮質激素受體(ti) 調節劑（GRM）形成的ADC藥物，用於(yu) 潛在治療類風濕性關(guan) 節炎（RA）。根據其2020年6月發布的IIa期實驗數據，ABBV-3373可以在第12周帶來比阿達木單抗更顯著的DAS28 CRP評分改善。其安全性與(yu) 已知的阿達木單抗的安全性相似。

在靶點選擇方麵，與(yu) 已經上市的藥物類似。目前，全球在研產(chan) 品靶點分布較為(wei) 分散，僅(jin) 有Her2、EGFR、CD-19、TROP-2等靶點競爭(zheng) 激烈。

全球ADC藥物靶點進展現狀

3.光免疫ADC

在效應分子方麵，目前已上市和在研的ADC藥物大多選擇阿裏他汀（MMAE、MMAF）、美登素（DM1、DM4）、加利車黴素等細胞毒素。一些製藥公司也開始開展“非常規"效應器的開發工作。 2020年9月，樂(le) 天醫療研發的光免疫治療ADC藥物西妥昔單抗沙羅洛坎獲批上市，為(wei) 後續光免疫治療ADC藥物研發鋪平了道路。

近紅外光免疫療法（NIR-PIT）是一種針對癌症的分子靶向光療法。該療法由針對癌細胞表麵表達的抗原的單克隆抗體(ti) (mAb) 和細胞殺傷(shang) 性近紅外光吸收染料 (IR700) 組成。

傳(chuan) 統的免疫療法，如免疫激活細胞因子療法、檢查點抑製、工程化T細胞等，並不直接破壞癌細胞，而是依賴於(yu) 激活免疫係統。 NIR-PIT 可以選擇性地破壞癌細胞，同時激活人體(ti) 的免疫反應。

NIR-PIT 誘導的免疫原性細胞死亡

抗體(ti) 藥物與(yu) 腫瘤表麵抗原結合後，在近紅外光刺激下，IR700發生光誘導配體(ti) 釋放反應，釋放出親(qin) 水性側(ce) 鏈，導致其餘(yu) 部分的疏水性顯著增加。然後它會(hui) 破壞細胞膜並引發針對癌細胞的快速且高度選擇性的免疫原性細胞死亡（ICD）。

除了直接殺死癌細胞外，NIR-PIT誘導的ICD還可以導致垂死癌細胞的未成熟樹突狀細胞快速成熟，啟動宿主抗癌免疫反應，並促進針對釋放的抗原的CD8陽性T細胞的重新形成通過殺死癌細胞，進一步增強 NIR-PIT 的治療效果。

IR700化學反應原理及偶聯蛋白變化示意圖

西妥昔單抗沙羅洛康是光免疫ADC的產(chan) 品，由水溶性矽酞菁衍生物IRDye700DX與(yu) 西妥昔單抗連接而成。給藥24小時後，藥物特異性聚集在EGFR陽性腫瘤細胞表麵。然後用690nm波長的近紅外光照射腫瘤部位，誘導西妥昔單抗殺傷(shang) 癌細胞，並激活免疫反應。

目前，該藥物治療複發頭頸癌的I/IIa期臨(lin) 床試驗（NCT02422979）已完成，Ⅲ期臨(lin) 床試驗（LUZERA-301）已於(yu) 2018年12月啟動。

西妥昔單抗 sarotalocan 作用原理

除西妥昔單抗sarotalocan外，全球共有5個(ge) 免疫ADC項目在研，均處於(yu) 臨(lin) 床前或藥物發現階段，且均使用IR700作為(wei) 效應分子。

目前，ADC藥物廣闊的市場前景，在全球範圍內(nei) 掀起了相關(guan) 產(chan) 品的研發熱潮。雖然上市產(chan) 品數量較少，但處於(yu) 研究階段的產(chan) 品已經出現了一些靶點擁擠和效應分子重複的現象。作為(wei) ADC領域的“少數研究"，光免疫ADC的臨(lin) 床和市場前景仍需經受時間的考驗。然而，基於(yu) 相關(guan) 原理的新靶點和新的光激活效應分子的開發可能成為(wei) ADC賽道的新突破點。