藥物偶聯物簡介

藥物偶聯物，特別是抗體(ti) 藥物偶聯物（ADC），因其臨(lin) 床效果和潛在商業(ye) 價(jia) 值而受到廣泛關(guan) 注。而技術的進步導致了藥物偶聯物新舊理念的交織碰撞，甚至對現有的理念和技術提出了挑戰。

如今，出現了多種新的綴合技術概念，包括肽藥物綴合物（PDC）、小分子藥物綴合物（SMDC）、免疫刺激抗體(ti) 綴合物（ISAC）、抗體(ti) -寡核苷酸綴合物（AOC）、放射性核素藥物綴合物（ RDC）、抗體(ti) 片段-藥物偶聯物（FDC）、適體(ti) 藥物偶聯物（ApDC）、抗體(ti) 細胞藥物偶聯物（ACC）、病毒樣藥物偶聯物（VDC）等。此外，新的技術形式如抗體(ti) 降解劑偶聯物（ ADeC）仍在不斷湧現。本文簡要介紹了幾類藥物偶聯物的技術特點和代表性項目開發進展。

抗體藥物偶聯物 (ADC)

抗體(ti) 藥物偶聯物（ADC）是目前最成功的藥物偶聯物類型，上市藥物數量最多，具有良好的臨(lin) 床效益和商業(ye) 價(jia) 值。根據2021年《Nature Reviews Drug Discovery》發表的文章，到2026年全球ADC藥物市場將達到164億(yi) 美元

ADC 旨在通過基於(yu) 抗體(ti) 靶向將細胞毒性藥物引入癌細胞周圍來減少全身暴露並提高安全性。該藥物由三個(ge) 主要成分組成：抗體(ti) （靶向）-連接器（將抗體(ti) 與(yu) 有效負載連接）-有效負載（殺死腫瘤細胞）。

圖1|抗體(ti) -藥物綴合物構建體(ti) 。圖片來源：參考文獻1

ADC藥物的開發最早，但隨著基於(yu) 更先進技術開發的藥物臨(lin) 床驗證數據的增加，其麵臨(lin) 的挑戰也最大。首先，人們(men) 普遍認為(wei) 抗體(ti) 靶標應該被很好地內(nei) 吞，但免疫刺激抗體(ti) 偶聯物 (ISAC) 表明也許不需要靶蛋白內(nei) 吞。其次，傳(chuan) 統觀點認為(wei) 抗原必須過度表達，而正常細胞不表達或低表達，而今年 ASCO 會(hui) 議上 disitamab vedotin 的亞(ya) 組分析顯示，它對幾乎所有 HER2 陽性和 HER2 低表達乳腺癌都有益處，以及Enhertu 也適用於(yu) HER2 陽性和 HER2 低表達的腫瘤物種。第三，彈頭的品種已經豐(feng) 富，並不一定需要細胞毒性，免疫刺激劑和調節劑（STING、TLR、Treg）、蛋白水解靶向嵌合體(ti) （Protac）、寡核苷酸等藥物也在臨(lin) 床或臨(lin) 床前研究中顯示出初步有效性。

截至2022年12月，全球已有15種ADC藥物獲批上市，以及超過400種已公布的在研ADC候選藥物，主要集中在腫瘤、罕見病和血液學治療領域。有 136 種候選藥物專(zhuan) 注於(yu) 共同靶標，其中 53 種針對HER2。

放射性核素抗體偶聯物 (RAC)

放射性核素藥物偶聯物 (RDC) 與(yu) ADC 類似，它們(men) 使用抗體(ti) 或小分子（包括肽）介導的靶向來精確靶向細胞毒性/成像因子（放射性核素放射性同位素），以避免全身暴露的潛在危險。不同之處在於(yu) RDC負載是放射性核素，可用於(yu) 診斷和治療功能。其成分也與(yu) ADC略有不同，需要添加螯合毒素的特定官能團結構（螯合劑）。一般來說，它仍然由配體(ti) -連接體(ti) -有效負載組成。

圖 2. 放射性核素藥物結合物 圖片來源：imagingprobes

諾華2017 年以 39 億(yi) 美元收購了 Advanced Accelerator applications，其 RDC 藥物 Lutathera（鑥（177Lu）氧曲肽）自上市以來已成功商業(ye) 化。 2018 年 10 月，以 21 億(yi) 美元收購 Endatory 後，又收購了其 PSMA 靶向放射性配體(ti) 療法 177Lu-PSMA-617。

表 1. 近五年 FDA 批準的 RDC

在今年的 ASCO 會(hui) 議上公布 VISION 研究結果後，177Lu-PSMA-617 被FDA授予突破性療法稱號。在轉移性去勢抵抗性前列腺癌的治療中，177Lu-PSMA-617 顯著改善了中位影像學無進展生存期（8.7 vs. 3.4 m）並延長了 OS，並將影像學進展或死亡風險降低了 60%。

圖 3 和圖 4。Lutetium-177-PSMA-617，圖像來源：ASCO 2021：

小分子藥物偶聯物 (SMDC)

小分子藥物偶聯物（SMDC）通常也由靶分子、接頭和效應分子（細胞毒性分子、E3連接酶等）組成。

圖 5. 小分子-藥物綴合物，圖片來源：Network of Cancer Research

事實上，目前藥物偶聯物的過度細分也導致了不同概念藥物之間的交叉。例如，肽藥物偶聯物（PDC），通常仍然屬於(yu) 小分子藥物偶聯物。 Lutathera，177Lu-PSMA-617，雖然根據毒素被歸類為(wei) RDC，但其靶向配體(ti) 均屬於(yu) 小分子領域。最近，PEPAXTO獲批上市，Oncopeptides將其定位為(wei) 肽-藥物綴合物，但其分子結構並不是藥物綴合物組合物的通常形式，或者應該屬於(yu) 前藥綴合物（Pro-DC）或前藥，在癌細胞周圍分解，達到烷化劑樣的腫瘤殺傷(shang) 作用。

圖 6. PEPAXTO 的結構

因此，我們(men) 結合了小分子藥物偶聯物和肽藥物偶聯物的分析。小分子領域，Endatory產(chan) 品Vintafolide有條件上市，但臨(lin) 床三期研究失敗後撤市。

表 2. 正在調查的 SMDC 和 PDC

免疫刺激抗體偶聯物 (ISAC)

免疫刺激抗體(ti) 偶聯物（ISAC）的技術要求與(yu) ADC非常相似，不同之處在於(yu) ISAC負載的是先天免疫激動劑或調節劑，能夠將冷腫瘤轉化為(wei) 免疫熱腫瘤。此外，其功能與(yu) 腫瘤微環境激活藥物偶聯物（TMAC）部分相似，均通過調節免疫刺激和微環境來實現免疫殺傷(shang) 激活和治療增敏。

圖 7. 免疫刺激抗體(ti) 偶聯物，圖片來源：AACR2021

目前參與(yu) 此類機製的藥物主要有Toll樣受體(ti) 激動劑（TLR）型ISAC藥物SBT6050、SBT6290、BDC-1001。 STING激動劑ISAC藥物XMT-2056、Treg細胞調節ISAC藥物ADCT-301等。不過，其中很多藥物也被企業(ye) 自己定義(yi) 為(wei) ADC藥物，或許也是因為(wei) 兩(liang) 者在術語上並沒有太多區別藥物的外觀性能和技術。

圖 8. BDC-1001，圖片來源：BOLT BIOTHERAPEUTICS

抗體降解劑偶聯物 (AdeC)

2021 年 6 月 16 日，瑞士公司 Debiopharm 和韓國公司 Ubix Therapeutics 聯合宣布開展研究合作，結合 Multilink 和 Degraducer 兩(liang) 個(ge) 專(zhuan) 有技術平台開發 Antibody Degraducer Conjugates (ADeC)。

圖 9. 抗體(ti) -降解劑-綴合物

這種合作才剛剛開始，或許相關(guan) 藥物還沒有被研究出來。然而，根據他們(men) 的平台技術，預計將開發的ADeC藥物將是一種抗體(ti) 藥物綴合物，用降解分子取代有效負載，或許還攜帶其他有效負載以產(chan) 生協同效應。 ETC。

ADeC的目的還在於(yu) 將降解的分子攜帶至靶位點，避免全身暴露，甚至克服Protac分子的一些潛在成藥性問題，如理化缺陷、特異性、PK等。

在 AdeC 領域，Orum Therapeutics 已開始臨(lin) 床前研究，並於(yu) 最近完成了 8400 萬(wan) 美元的 B 輪融資，以繼續推進其產(chan) 品線。

圖 10. Orum 療法

Orum Therapeutics 的技術還結合了與(yu) 抗體(ti) 偶聯的蛋白質降解劑，其概念與(yu) Debiopharm 和 Ubix 的技術相似，特別是降解劑，兩(liang) 者都具有泛素酶降解作用機製。

然而，兩(liang) 者也有所不同，Orum Therapeutics 將類別定義(yi) 為(wei) 抗體(ti) neoDegrader 綴合物 (AnDC)。

圖 11. 抗體(ti) -neoDegrader-綴合物，來源：Orum Therapeutics

抗體片段-藥物偶聯物 (FDC)

抗體(ti) 片段-藥物偶聯物（FDC），顧名思義(yi) ，就是用較小的抗體(ti) 片段（單鏈scFv）來替代較大的抗體(ti) 分子。人們(men) 普遍認為(wei) 抗體(ti) 片段相對容易找到，並且可以通過生物工程實現更高的 DAR。

圖12.抗體(ti) 片段-藥物偶聯物（FDC），來源：antikor網站

FDC在技術上與(yu) ADC幾乎相同，但使用更小的片段抗體(ti) 有望提高腫瘤滲透性並最大限度地提高藥物療效。小碎片和缺乏 Fc 可以在正常組織和循環中快速清除，從(cong) 而降低毒性。

適體藥物偶聯物 (ApDC)

適體(ti) 藥物偶聯物 (ApDC) 是藥物偶聯物的一種形式，它使用結構化寡核苷酸序列作為(wei) 相應分子的靶標。核酸適體(ti) 被稱為(wei) “化學抗體(ti) "，具有與(yu) 抗體(ti) 類似的靶向和靶點結合特性。與(yu) 抗體(ti) 相比，核酸適配體(ti) 還具有穩定性高、免疫原性低、生產(chan) 成本低、易於(yu) 化學修飾等諸多優(you) 點。

圖 13. 適體(ti) 藥物綴合物 (ApDC)，來源：分子療法：核酸

由於(yu) ApDC藥物使用寡核苷酸序列，因此它們(men) 在接頭和綴合策略方麵可能與(yu) ADC藥物不同，但在藥物成分、作用機製和有效負載方麵與(yu) ADC藥物沒有太大區別。

病毒樣藥物偶聯物 (VDC)

病毒樣藥物結合物（VDC）是藥物結合物的一種形式，它使用設計為(wei) 非感染性蛋白質納米顆粒（病毒樣顆粒（VLP））的病毒衣殼作為(wei) 有效的遞送載體(ti) 。

圖 14. 病毒樣藥物偶聯物 (VDC)，來源：Aura 網站

Aura采用人乳頭瘤病毒（HPV）衍生的VLP選擇性附著在修飾的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）表麵，以實現與(yu) 實體(ti) 瘤細胞或轉移瘤的結合，但不與(yu) 正常組織結合。AU-001是該機製的VDC產(chan) 物。病毒樣成分選擇性地與(yu) HSPG結合，結合的紅外光激活細胞被激活，選擇性地破壞腫瘤細胞，導致腫瘤細胞急性壞死，同時激活免疫係統產(chan) 生抗腫瘤反應。

圖 14.  AU-011，來源：  Aura 網站

抗體-寡核苷酸綴合物 (AOC)

抗體(ti) -寡核苷酸綴合物 (AOC) 是治療性寡核苷酸利用抗體(ti) 將siRNA（siRNA、PMO等）遞送至特定細胞或組織，從(cong) 而減少治療患者疾病所需的藥物量，並解決(jue) 不可靶向和寡核苷酸遞送的問題。寡核苷酸與(yu) 靶向配體(ti) 的綴合還可以改善寡核苷酸（治療性RNA或DNA分子）的藥代動力學特性並擴大其應用。與(yu) ApDC不同的是，AOC旨在實現寡核苷酸的靶向遞送，阿斯利康已經對相關(guan) 產(chan) 品進行了研究。從(cong) 技術上來說，AOC使用抗體(ti) 作為(wei) 傳(chuan) 遞介質，也可以假設小分子（包括肽）、蛋白質（酶）等也可以發揮相關(guan) 功能。細分時，僅(jin) 以寡核苷酸作為(wei) 有效負載的藥物也產(chan) 生了各種概念產(chan) 品。

圖 15. 抗體(ti) -寡核苷酸綴合物 (AOC)，來源：avidity biosesciences 網站

Avidity還基於(yu) 此理念開發了AOC產(chan) 品AOC1001，用於(yu) 治療強直性肌營養(yang) 不良1型（DM1）疾病，並計劃於(yu) 2021年下半年進行相關(guan) 臨(lin) 床研究。

結論

總而言之，現階段的藥物綴合物仍然保留相同的組成，即“配體(ti) -連接子-效應物"形式。由於(yu) 技術的進步和藥物劑型的繁榮，配體(ti) 、連接臂和效應分子的定位有了更多的選擇，導致了該領域的細分，並出現了多種藥物綴合物的表達方式，如ADC、RDC、SMDC、 ISAC、ADeC、PDC、FDC、VDC、AOC 等。但過度的細分也造成了產(chan) 品概念的混亂(luan) ，即使是同一產(chan) 品，不同企業(ye) 的定義(yi) 也存在差異。

本質上，大多數藥物綴合物都是通過定位配體(ti) 來達到靶向目的，以及不同功能的效應分子來達到治療價(jia) 值或臨(lin) 床目的；產(chan) 品設計理念延續了ADC藥物思路，不同的是三類成分（配體(ti) -連接體(ti) -效應分子）的轉化。不過，ADC、RDC、SMDC和ISAC仍然是最成功的藥物偶聯物類型，並且已經有相關(guan) 藥物上市或多個(ge) 臨(lin) 床藥物處於(yu) 概念驗證階段，而其他藥物偶聯物仍更多處於(yu) 概念或階段目前尚處於(yu) 臨(lin) 床前階段，能否實現臨(lin) 床價(jia) 值還有待觀察。