聚乙二醇化脂質體：免疫反應

聚乙二醇化是聚乙二醇（PEG）鏈的共價(jia) 連接，目前被認為(wei) 是增加穩定性和延長脂質體(ti) 體(ti) 內(nei) 循環時間的有效方法。 納米載體(ti) ，如脂質體(ti) 和可生物降解的聚合物納米顆粒，是靶向藥物遞送治療癌症和許多其他疾病的有前途的工具，其中許多載體(ti) 已獲得臨(lin) 床批準，可用於(yu) 遞送多種治療方法[1-5]。它們(men) 結合了生物相容性和相對無毒的優(you) 點，並具有保護封裝的有效載荷免受酶降解或其他不利條件的固有能力[6，7]。此外，它們(men) 已被證明通過改變藥物的藥代動力學特征來提高包封藥物的治療指數並降低其毒性[8，9]。 總的來說，這些優(you) 勢導致納米級藥物載體(ti) 在許多臨(lin) 床環境中獲得批準，涉及各種小分子療法和最近的siRNA。然而，基於(yu) 納米載體(ti) 的療法在醫學中的廣泛使用偶爾受到對載體(ti) 潛在毒性的擔憂的限製。

據報道，在動物實驗中，具有某些物理和化學特性的納米載體(ti) 可以啟動宿主免疫係統，導致包封藥物的嚴(yan) 重不良反應和/或缺乏治療效果[10-12]。例如，發達的納米載體(ti) 的表麵靜電荷和/或粒徑是定義(yi) 這種免疫反應的基礎[13]。在這些實驗中，納米顆粒基本上被免疫細胞識別為(wei) 外來顆粒，從(cong) 而誘導多級免疫反應。此外，據報道，納米顆粒與(yu) 循環血清蛋白（例如屬於(yu) 原代體(ti) 液免疫係統的補充蛋白）相互作用，導致它們(men) 被單核吞噬細胞係統（MPS）細胞快速全身清除[14，15]。 單核吞噬細胞係統（MPS）由樹突狀細胞（DC），單核細胞和巨噬細胞組成，是先天免疫係統的一部分，在免疫反應的所有階段對病原體(ti) 和異物的吞噬作用起著關(guan) 鍵作用。綜上所述，這些與(yu) 免疫係統的相互作用有可能影響給藥納米載體(ti) 的體(ti) 內(nei) 命運，並可能損害其治療性能。

聚乙二醇化是聚乙二醇（PEG）鏈的共價(jia) 連接，目前被認為(wei) 是增加穩定性和延長脂質體(ti) 體(ti) 內(nei) 循環時間的有效方法。據報道，聚乙二醇化會(hui) 阻礙循環中蛋白調理素吸附到脂質體(ti) 表麵，導致肝髒和脾髒中單核吞噬細胞對脂質體(ti) 的清除增加[16，17]。因此，聚乙二醇化改善了脂質體(ti) 以及包封治療劑在循環中的停留時間。在藥物遞送領域，聚乙二醇化和非聚乙二醇化脂質體(ti) 已獲得多項臨(lin) 床批準。   聚乙二醇化脂質體(ti) 製劑最成功的例子是Doxil®（封裝抗癌藥物阿黴素（DXR）的聚乙二醇化脂質體(ti) ）， 批準用於(yu) 卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌和多發性骨髓瘤[18-20]。然而，聚乙二醇化脂質體(ti) 引起了一些與(yu) 脂質相關(guan) 的副作用。在一些患者中，Doxil®在第一次注射時立即引起超敏反應。許多研究證實了補體(ti) 活化在初次注射Doxil®治療的患者中高達25%-45%的全身反應中的作用[12，21，22]。通過減慢Doxil®輸注速率和給予患者用藥前治療，可以很好地控製這種反應[23，24]。多敏反應很少見於(yu) 第二次及後續的Doxil®治療[24]。初次注射時引起立即超敏反應。許多研究證實了補體(ti) 活化在初次注射Doxil®治療的患者中高達25%-45%的全身反應中的作用[12，21，22]。通過減慢Doxil®輸注速率和給予患者用藥前治療，可以很好地控製這種反應[23，24]。多敏反應很少見於(yu) 第二次及後續的Doxil®治療[24]。初次注射時引起立即超敏反應。許多研究證實了補體(ti) 活化在初次注射Doxil®治療的患者中高達25%-45%的全身反應中的作用[12，21，22]。通過減慢Doxil®輸注速率和給予患者用藥前治療，可以很好地控製這種反應[23，24]。多敏反應很少見於(yu) 第二次及後續的Doxil®治療[24]。24]多氧反應在第二次及以後的多克西爾®發作時很少見[24]。24]多氧反應在第二次及以後的多克西爾®發作時很少見[24]。

2.PEG的免疫原性
聚乙二醇（PEG）是一種生物惰性熱彈性親(qin) 水聚合物，分子式為(wei) （C2nH4n+2On+1）。它是一種無毒、非離子的醚二醇，具有GRAS（通常被認為(wei) 是安全的）設計，越來越多地用作食品添加劑和藥物配方中的添加劑。在過去的幾十年裏，PEG被認為(wei) 是非免疫原性的。然而，越來越多的證據表明，PEG可能比以前認識到的更具免疫原性。健康人中抗PEG抗體(ti) 的日益增加支持了這一點，這些健康人越來越多地暴露於(yu) PEG添加劑[25，26]。例如，Armstrong等人[27]報告說，在健康獻血者中，25%存在抗PEG抗體(ti) 。後來， Yang和Lai[28]記錄了在沒有聚乙二醇化產(chan) 品治療史的患者中約42%的抗PEG抗體(ti) 濃度更高。在未接受含PEG藥物的健康個(ge) 體(ti) 中，預先存在的抗PEG抗體(ti) 的患病率較高，這歸因於(yu) 頻繁使用含PEG或PEG偶聯的產(chan) 品，這些產(chan) 品是個(ge) 人護理，美容和家庭清潔產(chan) 品（例如肥皂，防曬霜，化妝品）以及加工食品中的常見成分。因此，Yang和Lai提出了PEG抗體(ti) 形成的試探性機製，其中潰瘍，擦傷(shang) 和皮膚撕裂等各種調味品可能導致局部炎症反應和在PEG存在下誘導免疫反應。經常使用含有或與(yu) PEG耦合的產(chan) 品，例如肥皂， 洗發水、牙膏、乳液或洗滌劑會(hui) 導致PEG滲透到炎症部位，與(yu) 免疫細胞接觸會(hui) 刺激抗PEG抗體(ti) 的產(chan) 生[28]。當人類受試者接受聚乙二醇化治療時，預先存在的抗PEG抗體(ti) 可能會(hui) 引發對PEG的進一步免疫原性反應[25，26]。這些預先存在的和誘導的抗PEG抗體(ti) 共同可能損害臨(lin) 床上對聚乙二醇化藥物的反應[29-31]。 這些預先存在的和誘導的抗PEG抗體(ti) 共同可能損害臨(lin) 床上對聚乙二醇化藥物的反應[29-31]。 這些預先存在的和誘導的抗PEG抗體(ti) 共同可能損害臨(lin) 床上對聚乙二醇化藥物的反應[29-31]。

3.接枝PEG在納米載體(ti) 上的功能
如上所述，PEG已被用於(yu) 脂質體(ti) 、納米顆粒和治療性蛋白質等納米載體(ti) 的表麵修飾，以增加其循環半衰期[32-36]。據報道，接枝在表麵上的PEG增加了它們(men) 的親(qin) 水性並起到空間位阻屏障的作用，阻礙了納米載體(ti) 與(yu) 參與(yu) MPS細胞識別載體(ti) 的血清蛋白調理素之間的相互作用[17]。與(yu) 非聚乙二醇化納米載體(ti) 相比，未被MPS細胞過早吸收的聚乙二醇化納米載體(ti) （如聚乙二醇化脂質體(ti) 、聚乙二醇膠束和聚乙二醇化蛋白）具有更大的機會(hui) 達到並遞送更高水平的治療劑以靶向不緩解的器官。 這可能是由於(yu) 聚乙二醇化在納米載體(ti) 表麵上賦予的隱身特性，因此MPS細胞對聚乙二醇化納米載體(ti) 的攝取減少，這部分解釋了為(wei) 什麽(me) 它們(men) 獲得了許多臨(lin) 床批準[1，19，37，38]。

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