五元含氮雜環硼酸及其酯的合成

在過去的幾十年中，偶聯反應已廣泛用於(yu) 合成新型烷基化合物或芳香雜環化合物。

在這些過渡金屬催化的偶聯反應中，鈴木偶聯反應因其反應條件溫和、適用於(yu) 多個(ge) 官能團、在空氣中相對穩定和相對較低的毒性而受到青睞[1]。因此，化學家們(men) 一直對新型硼酸衍生物的合成和活性感興(xing) 趣。這些化合物，特別是含氮雜環硼酸，可用於(yu) 藥物化學研究中組合化合物庫的建立。

 五元含氮雜環硼酸及其酯的合成

1. 1 吡咯硼酸鹽及其酯類的合成
早在1991年，吡咯硼酸鹽衍生物的合成研究就開始了。但目前國內(nei) 外發表的報道仍然很少。吡咯硼酸可以通過吡咯直接鋰化或金屬鹵素置換和再硼化來製備，但這通常需要在氮原子上有一個(ge) 保護基團。迄今為(wei) 止，吡咯環上氮原子的保護基團主要是：叔丁氧羰基保護基[2]、三異丙基矽基保護基[3]、苯磺酰基保護基[4]。

1.1.1 2-吡咯硼酸及其酯的合成

1991年，Schluter等人[2]報道了N-叔丁氧羰基-2-吡咯硼酸的合成，該酸是在-78°C下以N-叔丁氧羰基吡咯為(wei) 起始原料製備的。 將2，2，6，6-四甲基呱啶在四氫呋喃中的溶液與(yu) 正丁基鋰反應，再與(yu) 硼酸三甲酯反應生成相應的硼酸鹽化合物，然後在酸性條件下水解即得目標。該產(chan) 品的產(chan) 率約為(wei) 40%，如下所示。

1993年，Kelly等人[5]以同樣的方式製備了N-叔丁氧羰基-2-吡咯硼酸，收率為(wei) 82%。近年來，其他研究小組以N-叔丁氧羰基吡咯為(wei) 底物，在-78°C的四氫呋喃溶液中與(yu) LDA或LiTMP反應，通過硼酰化反應和水解反應得到N-un。丁氧羰基-2-吡咯硼酸的收率分別為(wei) 58%、72%。已經發現硼酸化合物在鈴木偶聯反應中的應用的一個(ge) 主要問題是加熱容易脫硼，此外還形成一定量的二聚體(ti) ，如下圖所示。

為(wei) 了減少鈴木偶聯反應中N-叔丁氧羰基-2-吡咯硼酸的脫硼反應和二聚化反應，Ketcha等[6]使用苯磺酰基作為(wei) 氮原子的保護基團。然而，在1-苯基磺酰基吡咯2碳原子的鋰基發生時，脫磺酰化反應競爭(zheng) 性地發生，最終得到相應的吡咯硼酸，收率僅(jin) 為(wei) 8%。2004年，Dinsmore等[7]在二異丙胺存在下製備了與(yu) 底物相同的化合物，然後與(yu) 異丙基溴化鎂進行格氏反應，然後進行硼化和水解。對應的目標化合物，但收率僅(jin) 為(wei) 13%。

2002年，宮浦研究小組[8]報道了基於(yu) 吡咯的2-吡咯硼酸頻哪醇酯的合成，在銠催化劑二氯氯-1，5-環辛二烯基釕絡合物和配體(ti) 4，4'-二叔丁基-2，2'-二吡啶存在下，用二硼酸頻哪醇以67%的收率生產(chan) 相應的目標產(chan) 物， 如下所示。在該反應中，用硼酸的頻哪醇酯代替頻哪醇二硼酸鹽生成2-吡咯硼酸頻哪醇酯，但收率降低到42%。研究發現，這種反應的主要問題是需要消耗大量過量的底物以避免二硼化產(chan) 物的形成。

1.1.2 3-吡咯硼酸及其酯的合成
1992年，Muchowski等人[3]合成了1-三異丙基矽基-3-吡咯硼酸。該方法從(cong) 三異丙基矽基吡咯開始，首先在吡咯的3位選擇性碘處使用NIS，然後在叔丁基鋰的作用下使用三甲基硼酸鹽進行。反應在甲醇水溶液中進一步水解，得到所需的產(chan) 物，其可以通過重結晶進一步純化，如下所示。

2001年，Smith等[9]報道了在釕催化劑的作用下，在環己烷溶劑中將三異丙基矽基吡咯與(yu) 硼酸頻哪醇酯反應直接合成N-三異丙基矽基-3。- 吡咯硼酸鹽法，收率81%。所述合成反應釕催化劑采用CpRh（η4-C6Me6）（其中Cp為(wei) 五甲基環戊烯）。N-三異丙基矽基-3-吡咯硼酸頻哪醇酯也可在反應中用頻哪醇二硼酸鹽代替硼酸酯，但收率為(wei) 79%。

近年來，Buchwald研究小組[10]報道了金屬鈀的催化偶聯製備1-三異丙基矽基-3-吡咯硼酸頻哪醇酯，其為(wei) 3-溴-N-三異丙基矽基。吡咯是一種底物，由硼酸頻哪醇酯在S-Phos和三乙胺存在下作用產(chan) 生，如下所示。此後，通過用叔丁氧羰基或苄基取代氮原子上的保護基進行相同的反應，但結果不盡如人意，收率僅(jin) 為(wei) 30%和24%。