什麽是 ALC-0315？

脂質納米粒子 (LNP) 在 mRNA 疫苗的研發和批準中發揮了重要作用。

ALC-0315 是一種氨基脂質，其叔胺通過酯鍵與(yu) 支鏈尾部相連。叔胺允許脂質形成兩(liang) 性離子脂質。 ALC-0315是一種無色油狀化合物，分子量為(wei) 766.3，CAS號為(wei) 2036272-55-4 IUPAC名稱為(wei) [(4-羥基丁基)氮烷二基]二(己烷-6,1-二基)雙(2-己基癸酸酯) ）。

ALC-0315可以通過如圖1所示的路線合成。

ALC-0315由於(yu) 其快速清除率、耐受性、免疫原性和蛋白質表達，是一種理想的藥物載體(ti) 。雖然 ALC-0315 可溶於(yu) 有機溶劑，但懸浮在極性溶劑中時會(hui) 形成膜。叔胺與(yu) mRNA 形成離子鍵，從(cong) 而實現 mRNA 有效負載的理想封裝。 ALC-0315 在生理 pH 值下保持中性，在酸性環境中帶正電荷。這種在生理 pH 值下保持中性的特性使得脂質與(yu) 血細胞陰離子膜的相互作用較少。 ALC-0315 帶正電荷的能力在細胞攝取後發揮著重要作用。當 ALC-0315 與(yu) 酸性內(nei) 體(ti) 相互作用時，叔胺被質子化並形成錐形離子對，驅動從(cong) 雙層到倒六邊形相的轉變。該階段促進內(nei) 體(ti) 逃逸並將 mRNA 釋放到細胞質中。一旦 mRNA 被釋放，ALC-0315 將通過兩(liang) 個(ge) 連續的酯水解反應進行代謝，首先產(chan) 生單酯代謝物，然後產(chan) 生雙重脫酯代謝物。兩(liang) 個(ge) 水解反應的產(chan) 物是6-己基癸酸。剩餘(yu) 的脂肪族頭基通過膽汁和腎髒清除被消除。