可電離脂質的應用——RNA 遞送

可電離脂質是一類有機脂質分子，在生理 pH 值下呈中性，在酸性 pH 值下呈質子化 (+)。可電離的脂質與(yu) 磷脂、膽固醇和聚乙二醇化脂質一起構成脂質納米顆粒 (LNP) 的結構。

可電離脂質在 LNP 中發揮作用，可保護 RNA 免受水解、核酸酶、pH 突然變化和氧化損傷(shang) 的降解，以促進其胞質轉運（圖 1）。本質上，可電離脂質有助於(yu) 促進 RNA 遞送至靶細胞。

圖 1：LNP 複合物中的可電離脂質發揮作用，促進 mRNA 胞質轉運至靶細胞中。

從(cong) 結構上看，目前有五種主要的可電離脂質類型廣泛用於(yu) RNA 遞送；不飽和、多尾、聚合、可生物降解和支化尾（表 1）。

不飽和可電離脂質通過增加雙層脂質形成非雙層相的傾(qing) 向來增強膜破壞，以及隨後的有效負載釋放。雙層脂質的這種轉變趨勢是尾部飽和度從(cong) 0 個(ge) 順式雙鍵增加到 2 個(ge) 順式雙鍵的結果。例如，MC3（表 1，第 1 行）的每個(ge) 尾部都有兩(liang) 個(ge) 順式雙鍵，MC3證明了不飽和可電離脂質能夠增強 LNP 將 RNA 遞送至靶細胞的能力，從(cong) 而重新點燃了治療學中 RNA 遞送的熱情，特別是 mRNA 疫苗。

多尾可電離脂質通過產(chan) 生增加尾部區域橫截麵積的錐形 LNP 結構來增強內(nei) 體(ti) 破壞以及隨後的 RNA 遞送。因此，在使用此類脂質的同時優(you) 化 LNP 結構可以提高 RNA 效力。例如，C12-200（表 1，第 2 行）是一種多尾離子化脂質，與(yu) 標準製劑相比，mRNA 表達量增加了 7 倍。這種使用多尾可電離脂質的優(you) 化配方被用於(yu) 各種 mRNA 遞送目的，特別是產(chan) 前蛋白質替代療法。

聚合可電離脂質通過疏水聚集增強顆粒形成，從(cong) 而增強 RNA 遞送。這種通過疏水聚集的增強是通過將遊離胺取代到具有烷基尾部的陽離子聚合物上來實現的。例如，G0-C14（表 1，第 3 行）通過賦予腫瘤中各種 RNA 治療劑的高積累/效力和有效轉染，證明了 LNP 在癌症治療中的前景。

可生物降解的電離脂質可減少細胞內(nei) RNA 成功遞送後的持續積累和毒性。這對於(yu) 需要重複給藥的 RNA 療法尤其重要。這種降低的毒性是通過包含酯鍵來實現的，因為(wei) 它們(men) 在生理pH下穩定，但在組織和細胞內(nei) 會(hui) 水解。例如，L319（表 1，第 4 行）是通過用酯鍵替換每個(ge) MC3尾部中的一個(ge) 雙鍵而製成的。這保持了 RNA 有效負載的效力，同時顯示出宿主更好的耐受性。

支尾可電離脂質通過增強內(nei) 體(ti) 逃逸和增加脂質尾部的橫截麵積來增加 RNA 遞送效力。由於(yu) RNA 遞送的多方麵增強，支尾可電離脂質可有效遞送大型 mRNA 構建體(ti) ，用於(yu) 蛋白質補充和堿基編輯療法等。例如，FTT5（表 1，第 5 行）展示了具有酯鏈的支尾可電離脂質如何比其線性類似物具有更高的轉染效率。與(yu) 直鏈尾巴相比，支鏈尾巴的這種較高效率可能是由於(yu) 支鏈可電離脂質上存在的仲酯的降解速率較慢。

作為(wei) 脂質供應商，BroadPharm提供多種可電離脂質，例如ALC-0315類似物、SM-102類似物、MC3、C12-200等，為(wei) 我們(men) 的客戶在納米顆粒藥物輸送方麵的高級研究提供支持。