G蛋白偶聯受體ADC藥物發展趨勢

G 蛋白偶聯受體(ti) (GPCR) 是一個(ge) 由七種類型的跨膜結構域蛋白組成的大家族，表達於(yu) 人類細胞表麵。這些分子通過啟動影響大基因家族表達的信號轉導途徑來響應和響應外部刺激。並調節一係列重要的生理過程和功能。

沒有這些蛋白質，人類就無法生存。例如，如果沒有β-腎上腺素能受體(ti) ，我們(men) 就無法調節血糖。沒有血清素受體(ti) ，我們(men) 就無法體(ti) 驗幸福。許多生理功能都與(yu) GPCRs調控的信號通路有關(guan) 。這些途徑的功能障礙會(hui) 導致許多疾病。如癌症、精神疾病、糖尿病、心血管疾病、炎症性疾病等。因此，無論是基礎科學研究還是醫藥行業(ye) ，GPCR蛋白都是研究的“熱點"。

抗體(ti) 藥物偶聯物（ADC）作用機製：ADC與(yu) 細胞表麵靶受體(ti) 結合，靶受體(ti) 內(nei) 化形成內(nei) 體(ti) 並與(yu) 細胞溶酶體(ti) 融合。藥物從(cong) 溶酶體(ti) 中釋放並作用於(yu) 其靶標（DNA 或微管）以殺死細胞。

中國科學院上海藥物研究所所長蔣華良表示：“有了GPCR，就擁有了世界"。迄今為(wei) 止，GPCR蛋白家族已鑒定出800多個(ge) 成員。而針對GPCRs的藥物銷售額占全球藥物市場的27%。下麵的“樣本藥物"列出了一些已經商業(ye) 化的GPCR相關(guan) 藥物。其中一些是處方藥，另一些在藥店出售。他們(men) 拯救了許多患者的生命、減輕了痛苦並恢複了健康。

科學家利用 X 射線晶體(ti) 衍射技術闡明了許多 GPCR 的原子結構。如與(yu) 心血管疾病和糖尿病相關(guan) 的β2-腎上腺素受體(ti) 、用於(yu) 癌症免疫治療的腺苷A2A受體(ti) ；免疫係統調節 CCR5 趨化因子受體(ti) P2Y1R。與(yu) 血栓性疾病相關(guan) 的嘌呤能受體(ti) ，以及調節行為(wei) 和情緒的D3多巴胺受體(ti) 。所有這些都是治療人類疾病的重要治療靶點的例子。它們(men) 的結構信息為(wei) 後續藥物開發提供了理論基礎。

早在2017年的數據顯示，美國食品藥品監督管理局（FDA）總共批準了475種GPCR靶向藥物。占美國批準的所有藥物的34%。盡管市場上有如此多的此類藥物，但針對這一大蛋白質家族更多成員的新藥研究正變得越來越激烈。靶向GPCR藥物的適應症也從(cong) 高血壓、過敏、麻醉、精神分裂症等傳(chuan) 統適應症拓展到阿爾茨海默病、肥胖等新領域。目前有321個(ge) 靶向GPCR正在進行臨(lin) 床試驗，其中66個(ge) （20%）藥物針對新的GPCR靶點。

除了新的GPCR靶點外，針對新舊靶點的新方法也在探索中。迄今為(wei) 止，大多數針對GPCR分子的藥物都是小分子和低分子量的肽。然而，與(yu) 小分子和肽相比，單克隆抗體(ti) （MAb）藥物具有許多優(you) 勢，特別是對於(yu) 腫瘤學和免疫學適應症。靶向 GPCR 的優(you) 點包括：

1.目標明確，安全性提高。 （免疫原性可能是一個(ge) 安全問題，但人或人源化單克隆抗體(ti) 可以大大減少這種情況）

2.體(ti) 內(nei) 半衰期長。

3.通過效應器功能消除靶細胞的能力。這些效應器功能包括抗體(ti) 依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）、補體(ti) 依賴性細胞毒性（CDC）和抗體(ti) 依賴性細胞吞噬作用（ADCP）。

單域抗體(ti) 、雙特異性和多特異性抗體(ti) 以及抗體(ti) -藥物偶聯物 (ADC)。這些不同類型的抗體(ti) 可以靶向 GPCR 蛋白。因此，製藥行業(ye) 對開發針對GPCR分子的MAb藥物以治療GPCR相關(guan) 疾病越來越感興(xing) 趣。至少有 74 個(ge) 科學研究項目關(guan) 注 37 個(ge) GPCR 分子。共有57個(ge) 單克隆抗體(ti) 處於(yu) 發現和臨(lin) 床前研究階段，其中39個(ge) 已進入臨(lin) 床研究。

另一種類型的 MoA 是通過所謂的效應器功能，通過抗體(ti) 介導殺死表達給定受體(ti) 的細胞。例如，mogamulizumab（Kyowa Hakko Kirin）經過專(zhuan) 門設計，可增強表達 CCR4 的癌細胞的 ADCC 活性。由於(yu) GPCR 廣泛表達，並且蛋白質介導許多功能，因此經常探索針對 GPCR 的抗體(ti) 用於(yu) 各種甚至看似無關(guan) 的適應症。

雖然單克隆抗體(ti) 可以通過效應器功能殺死過度表達與(yu) 其結合的抗原的癌細胞，但通過將有效的毒素附著到傳(chuan) 統抗體(ti) 藥物上形成抗體(ti) -藥物綴合物（ADC），可以進一步增強單克隆抗體(ti) 的作用。有種殺戮的效果。 ADC與(yu) 靶腫瘤細胞結合後，會(hui) 被內(nei) 化，然後釋放結合的強力化學毒素來殺死細胞。

ADC的發展經曆了20多年漫長而艱辛的過程。一路走來有很多成功和失敗，通過技術創新和進步學到了很多東(dong) 西。由於(yu) ADC由抗體(ti) 、毒素和連接兩(liang) 者的連接分子三部分組成，因此與(yu) 常規抗體(ti) 和其他重組蛋白相比，其開發、生產(chan) 和測試過程更加複雜。然而，FDA已經批準了8種ADC（上表2），其中一半是在過去一年批準的。即使在腫瘤領域之外，ADC的研發也非常活躍，目前已有8個(ge) 領域的批準。

GPCR 靶點作為 ADC 藥物的候選藥物

盡管 GPCR 代表了已批準藥物的最大蛋白靶標家族，但除某些內(nei) 分泌和激素反應性腫瘤外，它們(men) 尚未廣泛用作癌症治療靶標。與(yu) 此同時，盡管已經取得了巨大進展，但對開發癌症治療新療法的需求卻在不斷增加。隨著人們(men) 進一步了解GPCR在癌症中的表達、結構和功能，針對GPCR的新療法將會(hui) 出現。

在癌細胞中表達增加的 GPCR 作為(wei) ADC 靶點應該特別有吸引力。事實上，大多數 GPCR 在與(yu) 配體(ti) 或激動劑抗體(ti) 結合後會(hui) 引起構象變化，從(cong) 而導致細胞內(nei) 化。 GPCR 的快速內(nei) 化是將其轉變為(wei) 有效 ADC 藥物靶點的關(guan) 鍵特征。熒光自動細胞分選 (FACS) 篩選可以幫助科學家發現具有這種激動劑特性的抗體(ti) ，這些抗體(ti) 可能是 ADC 的候選者。此外，某些腫瘤細胞高度表達突變的 GPCR，例如缺乏一或兩(liang) 個(ge) 跨膜結構域的腫瘤細胞。如果能夠分離出針對此類突變GPCR的特異性抗體(ti) ，它們(men) 可能會(hui) 發展成為(wei) 有效的ADC候選藥物，從(cong) 而避免正常細胞表達正常的相應蛋白質。

LGR5是GPCR家族中第一個(ge) 被ADC靶向的成員，在體(ti) 內(nei) 證明了有效的腫瘤療效和安全性。此外，ADC 還可以減小腫瘤的大小和擴散，並在腸道腫瘤發生的基因工程模型中提高存活率。開發人員希望臨(lin) 床試驗能夠在不久的將來進一步證明他們(men) 的前景。

DS-6157 是一種針對 GPR20 的ADC 藥物，GPR20 是一種在胃腸道間質瘤 (GIST) 中特異性表達的分離 GPCR。與(yu) TKI中的MoA不同，它可用於(yu) 治療對TKI治療耐藥的GIST患者。 DS-6157目前正在進行一期臨(lin) 床試驗。

LegoChem Biosesciences (LCB) 選擇了三個(ge) 戰略性 GPCR 作為(wei) 藥物靶點。 LCB的技術基於(yu) 位點特異性且血漿穩定的ADC平台，使用較短的額外氨基酸（CAAX）序列在抗體(ti) 鏈末端創建位點特異性結合位點。異戊二烯轉移酶將異戊二烯底物連接到 CAAX 序列的半胱氨酸殘基上，創建連接子連接的結合位點。通過CAAX介導的烯丙基化，可以精確控製藥物結合位點以及與(yu) 抗體(ti) 結合的藥物數量，從(cong) 而使開發人員可以獲得具有明確定義(yi) 的藥物與(yu) 抗體(ti) 比率（DAR）的ADC分子。 Sorrento Therapeutics 使用這種新型 ADC 格式開發了三種針對 CCR2、CXCR3 和 CXCR5 的 GPCR。

GPCR作為(wei) ADC靶點的開發將麵臨(lin) 許多挑戰。除了GADC作為(wei) 七跨膜糖蛋白的特性外，它還麵臨(lin) 著將ADC開發為(wei) 治療劑的整體(ti) 挑戰。獲得 GPCR 的特異性和高親(qin) 和力抗體(ti) 更加困難，因為(wei) 它們(men) 在普通條件下不溶，並且隻有有限數量的細胞外表位來評估抗體(ti) 。然而，一些公司正在開發創新策略來篩選 GPCR 特異性抗體(ti) 。更新的 ADC 技術平台和 ADC 開發的成功臨(lin) 床經驗將使這些公司能夠克服相關(guan) 挑戰。