穀氨酰胺代謝與癌症治療

1935年，Hans Krebs提出了著名的三羧酸循環（TCA），指出了穀氨酰胺代謝在動物體(ti) 內(nei) 的重要性。隨後的研究表明，穀氨酰胺在正常細胞和癌細胞的生長中發揮著重要作用。

鑒於(yu) 穀氨酰胺在能量產(chan) 生和大分子合成中發揮的關(guan) 鍵作用，針對穀氨酰胺開發的相關(guan) 藥物在抑製腫瘤方麵具有巨大潛力。接下來我們(men) 將介紹穀氨酰胺的生理作用以及抑製劑的臨(lin) 床進展。

穀氨酰胺代謝

血液中高水平的穀氨酰胺提供了現成的碳源和氮源，以支持癌細胞的生物合成、能量代謝和體(ti) 內(nei) 平衡，從(cong) 而促進腫瘤生長。

穀氨酰胺將準轉運蛋白 SLC1A5（溶質載體(ti) 家族 1 中性氨基酸轉運蛋白成員 5）遞送至細胞。

在營養(yang) 缺乏的條件下，癌細胞可以通過分解大分子來獲取穀氨酰胺。
Oncogene RAS 促進胞飲作用，在胞飲作用中，癌細胞去除細胞外蛋白質並將其分解為(wei) 氨基酸，為(wei) 癌細胞提供營養(yang) 。

癌細胞吸收大量葡萄糖，但大部分碳源通過有氧糖酵解產(chan) 生乳酸，而不是用於(yu) TCA循環。

過度激活 PI3K、Akt、mTOR、KRAS 基因或 MYC 通路的腫瘤細胞通過穀氨酰胺酶 (GLUD) 或轉氨酶的催化，刺激穀氨酸代謝產(chan) 生 α-酮戊二酸。 α-酮戊二酸進入三羧酸（TCA）循環，可為(wei) 細胞提供能量。

核酸、脂質和蛋白質中穀氨酰胺的合成

穀氨酰胺可作為(wei) 細胞生長和分裂過程中生物合成的原料。穀氨酰胺中的碳可用於(yu) 氨基酸和脂肪酸的合成，穀氨酰胺中的氮直接作用於(yu) 嘌呤和嘧啶的生物合成。

核酸合成

TCA循環和氨基轉移產(chan) 生的天冬氨酸是嘌呤和嘧啶合成的關(guan) 鍵碳源。缺乏穀氨酰胺的癌細胞將在細胞周期中停滯，並且不能通過 TCA 環狀中間體(ti) （例如草酰乙酸）用於(yu) 核酸合成。然而，補充外源核苷酸或天冬氨酸可以緩解穀氨酰胺缺乏引起的細胞周期停滯。

此外，穀氨酰胺依賴性 mTOR 信號可以激活氨基甲酰磷酸合酶 2、天冬氨酸轉移酶和氨基甲酰天冬氨酸脫水酶 (CAD)。並催化穀氨酰胺衍生的氮進入嘧啶前體(ti) 合成。

脂質合成

穀氨酰胺經穀氨酰胺酶（GLS或GLS2）催化生成穀氨酰胺酶，再經穀氨酰胺酶（GLUD）或轉氨酶催化生成α-酮戊二酸。 α-酮戊二酸通過催化乙酰輔酶A的反向生成，可用於(yu) 直接脂質合成。

蛋白質合成

除了穀氨酰胺中的碳用於(yu) 氨基酸合成外，穀氨酰胺還在蛋白質合成中發揮著關(guan) 鍵作用。穀氨酰胺的缺乏會(hui) 導致蛋白質折疊和內(nei) 質網應激反應不正確。

穀氨酰胺可由尿苷二磷酸乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）合成。 UDP-GlcNAc是β-O-乙酰轉移酶(OGT)的底物，在內(nei) 質網中的蛋白質折疊中發揮重要作用。

GCN2 是一種絲(si) 氨酸-蘇氨酸激酶，調節結構域片段，與(yu) 組氨酸 -tRNA 合酶類似。穀氨酰胺和組氨酸-tRNA 合成酶的結合會(hui) 抑製 GCN2 酶的活性。後者在綜合應激反應中起著重要作用。

穀氨酰胺和自噬

自噬與(yu) 穀氨酰胺的關(guan) 係錯綜複雜，這也體(ti) 現在自噬在腫瘤發生發展中的作用。

腫瘤中自噬最矛盾的是：在某些情況下，它會(hui) 導致染色體(ti) 不穩定，並通過抑製氧化應激來抑製腫瘤的發展。自噬還可以通過促進胞飲作用和抑製 p53 等應激途徑支持癌細胞的生存。

穀氨酰胺抑製GCN2的激活和綜合應激。穀氨酰胺產(chan) 生的氨可以通過自分泌和旁分泌方式促進自噬的發展。

ROS可以誘導自噬作為(wei) 應激反應，但會(hui) 被穀氨酰胺代謝產(chan) 生的穀胱甘肽和NADPH中和。穀氨酰胺還可以間接刺激 mTOR，進而通過複雜的機製抑製自噬。

穀氨酰胺和活性氧

活性氧（ROS）介導的細胞信號在一定的生理水平下可以促進腫瘤的發展，但當水平過高時，活性氧會(hui) 對細胞內(nei) 的大分子造成很大的損傷(shang) 。 ROS 通過多種方式產(chan) 生，其中線粒體(ti) 電子傳(chuan) 遞鏈會(hui) 產(chan) 生超氧 (O2−) 陰離子。

腫瘤可以通過穀氨酰胺代謝途徑產(chan) 生的產(chan) 物來控製ROS的水平，防止高水平的ROS引起染色體(ti) 不穩定。其中，穀氨酰胺控製活性氧最重要的途徑是穀胱甘肽的合成。穀胱甘肽是一種可用於(yu) 中和過氧自由基的三肽。

穀氨酰胺還可以通過 NADPH 影響活性氧的平衡。穀氨酰胺經過一係列反應產(chan) 生的蘋果酸，在蘋果酸酶的催化下生成NADPH，用於(yu) 調節ROS的平衡。

穀氨酰胺酶抑製劑的臨床

腫瘤細胞對穀氨酰胺代謝的依賴性使其成為(wei) 潛在的抗癌靶點。許多穀氨酰胺代謝的化合物，從(cong) 最初的轉運到隨後轉化為(wei) α-酮戊二酸，已成為(wei) 研究熱點。

盡管大多數仍處於(yu) 臨(lin) 床前“工具合成"階段或受到化合物毒性的限製，但穀氨酰胺酶變構抑製劑（GLS）已在臨(lin) 床前癌症模型中顯示出巨大潛力。一種非常活躍的化合物CB-839，已進入臨(lin) 床試驗。

人體(ti) 內(nei) 的穀氨酰胺酶主要有兩(liang) 種類型：腎型穀氨酰胺酶（GLS）和肝型穀氨酰胺酶（GLS2）。

腫瘤細胞過度激活腎穀氨酰胺酶（GLS），GLS2主要作用於(yu) 非癌細胞，催化穀氨酰胺的代謝。

穀氨酰胺在能量合成、大分子合成、GLS2激活、活性氧平衡等細胞功能中的多效作用使得GLS抑製劑在聯合治療中發揮協同作用。

穀氨酰胺酶基因的抑製可以阻止上皮細胞向間質細胞的轉化。此步驟是腫瘤細胞侵襲和最終轉移的關(guan) 鍵步驟。因此，預防轉移可能是GLS抑製劑在與(yu) 抑製穀氨酰胺代謝的聯合治療中發揮抗癌作用的重要作用。

如今，腫瘤免疫也成為(wei) 最有前途的治療方法，例如通過阻斷免疫檢查點PD抗體(ti) 或使用工程嵌合抗原受體(ti) （CAR）T細胞。

這些方法需要免疫細胞在腫瘤微環境中發揮作用，體(ti) 內(nei) 的代謝抑製劑也可能廣泛影響免疫功能。最近的研究表明，免疫細胞與(yu) 癌細胞競爭(zheng) 葡萄糖，穀氨酰胺也可能具有類似的機製。

事實上，穀氨酰胺代謝在T細胞的激活和CD4+T細胞向炎症亞(ya) 型轉化的調節中發揮著重要作用。

穀氨酰胺對於(yu) 癌症殺傷(shang) T 細胞的激活過程至關(guan) 重要。通過阻斷癌細胞內(nei) 的穀氨酰胺途徑，增加腫瘤微環境中氨基酸的含量，增強免疫細胞的殺傷(shang) 作用。

結論

九十年前，瓦爾堡發現許多動物和人類腫瘤對葡萄糖有非常高的親(qin) 和力，將大量葡萄糖分解成乳酸。他還指出，癌症是由代謝變化和線粒體(ti) 功能喪(sang) 失引起的。

人們(men) 重新發現了線粒體(ti) 生理氧化功能對於(yu) 癌症的重要性。而且穀氨酰胺在腫瘤細胞的生長中也發揮著重要作用。這些武斷的觀點在過去的幾十年裏已經被取代和完善。

穀氨酰胺在細胞功能中的多效性作用，如能量合成、大分子合成、mTOR 激活和活性氧平衡。

腫瘤細胞過度激活腎穀氨酰胺酶（GLS），而正常細胞催化穀氨酰胺代謝的是肝穀氨酰胺酶（GLS2）。臨(lin) 床上有可能選擇性開發GLS抑製劑。

靶向抑製某些癌基因使腫瘤細胞對穀氨酰胺產(chan) 生依賴，因此靶向抑製劑與(yu) 穀氨酰胺代謝相結合具有合成致死作用。

由於(yu) 腫瘤發病機製的複雜性，穀氨酰胺在人體(ti) 內(nei) 的生理機製尚不清楚。例如，13年清華大學施一公教授指出，穀氨酰胺代謝的主要作用是利用生成的胺來對抗腫瘤的酸性環境。因此，GLS抑製劑與(yu) 其他靶點的聯合應用已成為(wei) 發展趨勢。