雙特異性抗體——現狀與前景

雙特異性抗體(ti) (BsAb) 是具有兩(liang) 個(ge) 結合位點的抗體(ti) ，針對兩(liang) 種不同的抗原或同一抗原上的兩(liang) 個(ge) 不同表位。雙特異性抗體(ti) 在臨(lin) 床上優(you) 於(yu) 單克隆抗體(ti) （MoAb），在腫瘤免疫治療以及甲型血友病、糖尿病、阿爾茨海默病和眼科疾病等其他疾病的治療中具有廣泛的應用。目前，全球已有9種雙特異性抗體(ti) 獲批，超過180種雙特異性抗體(ti) 處於(yu) 臨(lin) 床前開發階段，超過50種雙特異性抗體(ti) 已進入臨(lin) 床試驗。

雙特異性抗體如何發揮作用？

由於(yu) 雙特異性抗體(ti) 具有兩(liang) 個(ge) 針對不同抗原的結合位點或同時識別抗原的兩(liang) 個(ge) 不同表位，因此它們(men) 的功能途徑非常靈活。雙特異性抗體(ti) 有四種主要作用機製。

• ▶ 招募並激活免疫細胞，發揮殺傷(shang) 作用

• ▶ 阻斷雙重信號通路

• ▶ 阻斷免疫檢查點

• ▶ 迫使蛋白質複合物締合 

免疫細胞的招募和激活

雙特異性抗體(ti) 的一個(ge) 重要作用機製是激活免疫細胞。雙特異性抗體(ti) 有兩(liang) 個(ge) 抗原結合臂，其中一個(ge) 與(yu) 目標抗原結合，另一個(ge) 與(yu) 效應細胞（常用 T 細胞和 NK 細胞）上的標記抗原結合，從(cong) 而激活效應細胞並使其能夠靶向和殺死腫瘤細胞。 CD3目前是雙特異性抗體(ti) 開發的流行免疫細胞表麵靶標，具有更強的激活和招募T細胞的能力。

這種雙特異性抗體(ti) 的設計重點是選擇合理的抗體(ti) 親(qin) 和力範圍，以盡可能抑製Fc介導的效應功能，同時對腫瘤靶點具有更強的特異性。已上市的blinatumomab（靶向CD3×CD19）去除了Fc結構並降低了T細胞過度激活的風險。兩(liang) 種抗體(ti) 均使用不具有完整 IgG 結構的單鏈抗體(ti) 片段，從(cong) 而降低了 CD3 親(qin) 和力。還選擇了腫瘤特異性較高的CD19靶點，安全性相對較好。

blinatumomab 的作用機製

阻斷雙信號通路

腫瘤細胞的生長可以通過受體(ti) 酪氨酸激酶（RTK）（包括 Her 家族成員或胰島素樣生長因子（IGF））來模擬或調節。因此，RTK 是腫瘤治療的重要靶點。針對RTK的單靶點單克隆抗體(ti) 已廣泛應用於(yu) 腫瘤治療。然而，腫瘤細胞可以通過切換信號通路或通過HER家族成員本身或不同成員之間的同源或異源二聚化激活細胞內(nei) 信號來經曆免疫逃逸。因此，利用雙特異性抗體(ti) 藥物同時幹擾/阻斷兩(liang) 條（或更多）RTK信號通路或其配體(ti) 可以減少腫瘤細胞逃逸，提高治療效果。

阻斷免疫檢查點

隨著免疫治療的發展不斷進步，針對PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點的單克隆藥物已成為(wei) 腫瘤治療的重要工具，但免疫檢查點單克隆藥物的臨(lin) 床療效仍然有限，且療效不佳。患者患病率仍然較低。多項臨(lin) 床試驗顯示，免疫檢查點單克隆抗體(ti) 的聯合療法比單一療法具有更強的治療效果。因此，基於(yu) 聯合藥物產(chan) 生的協同效應，針對2種免疫細胞表麵抗原的雙特異性抗體(ti) 藥物已成為(wei) 研究熱點。

迫使蛋白質複合物締合

雙特異性抗體(ti) 的兩(liang) 個(ge) 抗原臂可以結合不同的抗原。可以製造雙特異性抗體(ti) ，結合兩(liang) 個(ge) 特定的蛋白質分子，形成功能複合物，可以代替缺失的功能蛋白質發揮作用。

例如，Emicizumab (Hemlibra®) 是一種重組、人源化、雙特異性單克隆抗體(ti) ，通過橋接 FIXa 和 FX 來恢複缺失的活化因子 VIII (FVIII) 的功能，以促進血友病 A 患者的有效止血。

Emicizumab 的作用機製

雙特異性抗體的臨床優勢

與(yu) 傳(chuan) 統抗體(ti) 相比，BsAb 具有額外的特異性抗原結合位點，並已證明具有以下治療優(you) 勢。

• 1）介導免疫細胞對癌細胞發揮殺傷(shang) 作用。

• 2）雙重靶向免疫檢查點，發揮重疊的功能，有效預防耐藥性。 

• 3) 增強特異性、靶向性並降低脫靶毒性。雙特異性抗體(ti) 的兩(liang) 個(ge) 抗原結合臂可以結合癌細胞表麵的兩(liang) 種抗原，有效增強抗體(ti) 對癌細胞的結合特異性和靶向性，減少脫靶副作用。

• 4）有效降低治療費用。例如，與(yu) 傳(chuan) 統抗體(ti) 相比，BiTE在組織穿透率、腫瘤細胞殺傷(shang) 效率、脫靶率和臨(lin) 床適應症等方麵都具有較強的競爭(zheng) 優(you) 勢，臨(lin) 床優(you) 勢顯著。尤其是在劑量方麵，由於(yu) BiTE的治療效果可以達到常規抗體(ti) 的100-1000倍，因此劑量可以低至原始劑量的1/2000，從(cong) 而顯著降低藥物治療的成本。與(yu) 聯合療法相比，雙特異性抗體(ti) 的成本也遠低於(yu) 兩(liang) 種單一藥物組合的成本。

全球批準的雙特異性抗體

目前，全球批準的雙特異性抗體(ti) 有12種，其中 FDA批準的雙特異性抗體(ti) 有7種，包括blinatumomab、emicizumab、amivantamab、tebentafusp-tebn、faricimab-svoa、mosunetuzumab和epcoritamab（表1）。

表 1. FDA 和 EMA 批準的雙特異性抗體(ti)

• ▶ 2014年，安進公司的blinatumomab（Blincyto）被FDA批準用於(yu) 治療複發或難治性前體(ti) B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL），具有CD3/CD19雙靶點。 2015年晚些時候，它獲得了EMA的批準。 

• ▶ 隨後在 2017 年，羅氏的 emicizumab (Hemlibra) 被批準用於(yu) 治療 A 型血友病引起的出血，通過形成蛋白質複合物作用於(yu) FIXa/FX 因子。 2018年晚些時候，它獲得了EMA的批準。

• ▶ 2021 年 5 月 21 日，FDA 批準阿米萬(wan) 他單抗-vmjw (Rybrevant)用於(yu) 治療成年非小細胞肺癌患者，靶向表皮生長因子受體(ti) (EGFR) 和間充質-上皮過渡因子 (MET) 通路。而且，Rybrevant於(yu) 2021 年 12 月 9 日獲得了在整個(ge) 歐盟有效的有條件營銷授權。

• ▶ 2022 年 1 月 25 日，FDA 批準 tebentafusp-tebn  （Kimmtrak，Immunocore Limited），一種雙特異性 gp100 肽-HLA 導向的 CD3 T 細胞接合劑，用於(yu) 治療不可切除或轉移性葡萄膜的 HLA-A*02:01 陽性成年患者黑色素瘤。

• ▶ 2022 年 1 月 28 日，血管內(nei) 皮生長因子 (VEGF) 抑製劑和血管生成素-2 (Ang-2) 抑製劑 Vabysmo (faricimab-svoa) 被批準用於(yu) 治療濕性或新生血管性年齡相關(guan) 性黃斑變性 (AMD )）和糖尿病性黃斑水腫（DME）。

• ▶ PD-1/CTLA-4雙特異性抗體(ti) 開坦尼®（卡多利單抗注射液，AK104）已獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）上市批準，用於(yu) 治療複發或轉移性宮頸癌（R/M） CC）在鉑類化療期間或之後出現進展的患者。

• ▶ 2022年6月8日，羅氏宣布歐盟委員會(hui) 授予CD20xCD3 T細胞結合雙特異性抗體(ti) Lunsumio（mosunetuzumab）有條件營銷授權，用於(yu) 治療至少接受過兩(liang) 次治療的複發或難治性（R）疾病患者先前的全身治療。 /R) 成人濾泡性淋巴瘤 (FL) 患者。

• ▶  2022 年 8 月 24 日，強生旗下楊森製藥公司宣布，歐盟委員會(hui) (EC) 已授予 TECVAYLI®（teclistamab）有條件營銷授權（CMA），作為(wei) 單藥治療成人複發難治性多發性骨髓 瘤 患者骨髓瘤（RRMM）。 2022年10月25日，FDA加速批準Tecvayli。

• ▶ Ozoralizumab（商品名 Nanozora）是一種人源化單克隆抗體(ti) ，設計用於(yu) 治療炎症性疾病。 2022 年，ozoralizumab 在日本獲批用於(yu) 治療類風濕關(guan) 節炎。

• ▶  Hoffmann-La Roche Limited（羅氏加拿大公司）宣布，加拿大衛生部於(yu) 2023年3月24日授權COLUMVI®（注射用格洛菲他單抗） 用於(yu) 治療複發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者。

• 2023年5月19日， FDA加速批準epcoritamab-bysp（Epkinly，Genmab US，Inc.）用於(yu) 治療複發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。

• ▶ 順便說一下，Catumaxomab 於(yu) 2009 年 4 月 20 日在歐洲獲得批準。但由於(yu) 商業(ye) 原因，Catumaxomab 在 2013 年自願從(cong) 美國市場撤回，並於(yu) 2017 年從(cong) 歐盟市場撤回。

後期管道

雙特異性抗體(ti) 的後期臨(lin) 床開發管道大部分是雙特異性 T 細胞橋接劑，其作用是重定向和激活表達 CD3 的細胞毒性 T 細胞，以靶向並殺死表達特定抗原的腫瘤細胞。

在血液癌症中，主要靶標是 CD20 和 B 細胞成熟抗原 (BCMA)。在實體(ti) 瘤中，主要靶點是CTLA4、PD-1/PD-L1、LAG3、EGFR和HER2/HER3。部分已進入3期臨(lin) 床階段的雙特異性抗體(ti) 見下表。

精選腫瘤雙特異性抗體(ti) 處於(yu) 3期臨(lin) 床開發（數據來源：參考文獻[1]）

早期管道

在早期臨(lin) 床開發中，多種雙特異性抗體(ti) 針對現有或創新靶點。在血液腫瘤的治療方麵，正在或計劃注冊(ce) 臨(lin) 床試驗的雙特異性抗體(ti) 包括Regeneron和AbbVie的BCMAxCD3雙特異性抗體(ti) 、Janssen的GPRC5DxCD3雙特異性抗體(ti) talquetamab、MacroGenics的用於(yu) 治療急性髓係白血病的CD123xCD3雙特異性抗體(ti) flotetuzumab和Affimed的用於(yu) 治療急性髓係白血病的CD30xCD16A雙特異性抗體(ti) AFM13外周 T 細胞淋巴瘤等。

在實體(ti) 瘤方麵，多個(ge) 潛在的注冊(ce) 1/2 期臨(lin) 床試驗正在進行中。請參閱下表，了解一些正在開發的療法的信息。

早期臨(lin) 床開發中的精選雙特異性抗體(ti) 療法（數據來源：參考文獻[1]）

未來發展

全球腫瘤學雙特異性抗體(ti) 市場預計將迅速擴張，到 2027 年銷售額可能達到 37 億(yi) 美元。在血液癌症中，靶向 CD20xCD3 的雙特異性抗體(ti) 療法預計將帶來 CAR-T 細胞療法和既定靶向療法之外的重要新治療選擇適用於(yu) B 細胞非霍奇金淋巴瘤和彌漫性大 B 細胞淋巴瘤患者。在實體(ti) 瘤中，針對不同 HER2 表位的紮尼達單抗可能使大量 HER2 陽性胃食管腺癌患者受益。

除了腫瘤的治療之外，雙特異性抗體(ti) 療法還是治療炎症性疾病以及其他疾病類型的重要治療方式。它們(men) 還具有多種其他作用模式，例如幫助大分子穿過血腦屏障並充當激活信號級聯通路的輔助因子。我們(men) 期望這種創新的治療方式未來將惠及更多患者。

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