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臨(lin) 床上使用的大多數藥物都是基於(yu) 小分子的。與(yu) 傳(chuan) 統的小分子抑製劑和拮抗劑不同，蛋白質降解技術由於(yu) 能夠誘導治療靶點蛋白質的降解，近年來發展迅速，為(wei) 新藥的開發提供了新的思路。
PROTACs（PROteothesis-Targeting Chimeras）的概念最早由Crews等人提出。 2001年，PROTACs可以利用體(ti) 內(nei) 天然的蛋白質清潔係統來降低蛋白質水平而不是抑製蛋白質功能，從(cong) 而治愈疾病。 PROTAC是一種異雙功能分子，看起來像啞鈴，分子的一端連接到結合靶蛋白的配體(ti) ，一端連接到E3泛素連接酶，中間有合適的接頭。 PROTAC對目標蛋白的降解是通過泛素蛋白酶體(ti) 係統（UPS）實現的：PROTAC分子與(yu) 目標蛋白（POI）和E3連接酶結合形成三元複合物，對目標蛋白進行泛素化標記，泛素化蛋白被泛素化酶識別並降解。細胞內(nei) 蛋白酶體(ti) 26S。
2022年6月9日，清華大學饒宇教授團隊在Nature旗下Signal Transduction and Targeted Therapy雜誌上發表了題為(wei) “ PROTACs：學術界和工業(ye) 界的巨大機遇（2020年至2021年更新） "的綜述文章，詳細介紹了 近兩(liang) 年PROTAC技術的研究進展，總結了PROTAC針對癌症、病毒感染、免疫疾病、神經退行性疾病的代表性新靶點。
近20年來，PROTAC領域進入了快速發展期，特別是2015年以Pomalidomide為(wei) E3連接酶配體(ti) 的dBET1 PROTAC成功降解BET蛋白以來，近兩(liang) 年PROTAC相關(guan) 研究論文不斷湧現。經曆了爆發式增長。 2019年，饒宇團隊總結了40多個(ge) 據報道被PROTAC降解的蛋白質靶點。近兩(liang) 年新增了約90個(ge) 可被PROTAC降解的蛋白靶點，涵蓋癌症、免疫紊亂(luan) 、病毒感染、神經退行性疾病等疾病領域，其中癌症是主要應用領域。
圖2.近兩(liang) 年PROTAC相關(guan) 研究的快速發展
（Signal Transduct Target Ther, 7(1): 181.）
據統計，基於(yu) PROTAC技術的不同降解劑可降解約54種激酶，占總靶點的45%。激酶已被優(you) 選作為(wei) 蛋白質降解的靶標，主要是因為(wei) 大多數激酶具有已知且有效的抑製劑或配體(ti) ，可以輕鬆修飾以連接接頭並保持足夠的結合親(qin) 和力。此外，激酶具有深層結合袋，可促進 PROTAC 的結合，從(cong) 而誘導激酶與(yu) E3 連接酶的相互作用，進而泛素化並最終降解激酶。此外，盡管激酶蛋白具有高度同源性，PROTAC 仍可以選擇性降解不同激酶亞(ya) 型。
迄今為(wei) 止，已發現518種激酶，參與(yu) 細胞生存、增殖、分化、凋亡、代謝等多種生理調節過程。如下圖所示，這些激酶根據其結構和功能可以分為(wei) 九類，即受體(ti) 酪氨酸激酶（RTKs）、TKL激酶（TKLs）、STE激酶（STEs）、CAMK激酶（CAMKs）、AGC激酶(AGC)、CMGC 激酶 (CMGC)、非典型蛋白激酶、CK1 激酶 (CK1) 等。其中，紅色標記的是人類可降解激酶，具有現有的PROTAC降解劑。受體(ti) 酪氨酸激酶（RTK）和CMGC激酶（CMGC）的PROTAC降解劑最為(wei) 發達，分別有19個(ge) 和14個(ge) ，占總數的一半以上。相比之下，CK1 激酶 (CK1) 和 CAMK 激酶 (CAMK) 尚未開發出 PROTAC 降解劑。
圖 3. 基於(yu) PROTAC 技術的可降解人類激酶及其分類
（Signal Transduct Target Ther, 7(1): 181.）
由於(yu) PROTACs是在POI抑製劑的基礎上發展起來的，因此仍然存在一定程度的脫靶效應。由於(yu) PROTAC的分子量較大，其細胞膜通透性差和藥代動力學（PK）特性大大降低了其生物學和治療效果。此外，有些PROTAC雖然能有效誘導靶蛋白降解，但其生物學作用較弱，對疾病沒有有效作用。最後，大多數蛋白質沒有相應的小分子綴合物來設計PROTAC，例如在疾病發展中發揮重要作用的轉錄因子。由於(yu) 轉錄因子的抑製劑很少，因此在設計靶向轉錄因子的PROTAC時沒有可用的粘合劑。這極大地限製了PROTAC技術的應用。 為(wei) 了解決(jue) 上述問題，近年來出現了不同類型的PROTAC技術，例如抗體(ti) -PROTAC、適體(ti) -PROTAC綴合物、雙靶點PROTAC、葉酸籠式PROTAC和TF-PROTAC。
Antibody-PROTAC是一種探索新型抗體(ti) -PROTAC綴合物與(yu) 抗體(ti) 組裝的新策略。該技術能夠對不同細胞和組織中的蛋白質進行特異性降解，從(cong) 而優(you) 化治療窗口，減少廣譜 PROTAC 的副作用，並增加其作為(wei) 藥物或化學工具的潛力。
適配體(ti) 是具有複雜三維結構的單鏈核酸，主要包括莖、環、發夾和G4聚合物。它們(men) 通過氫鍵、範德華力、堿基堆積力、靜電效應等特殊作用與(yu) 靶蛋白結合，具有較高的特異性和親(qin) 和力，可提高傳(chuan) 統PROTAC的水溶性、膜通透性和腫瘤靶向性。
在癌症的發生和發展過程中，通常有多種因素共同作用，包括不同種類的激酶和生長因子，它們(men) 可以獨立作用，也可以通過信號網絡相互幹擾。該方法主要是設計一個(ge) 結合兩(liang) 個(ge) 或多個(ge) 藥效團的單一分子，同時靶向兩(liang) 個(ge) 或多個(ge) 抗腫瘤靶點。
葉酸受體(ti) α (FOLR1) 在正常組織中表達較低，但在許多人類癌症中表達較高。葉酸籠式 PROTAC 是另一種提高 PROTAC 靶向特異性的技術。基本原理是將葉酸基團引入PROTAC分子中，實現在靶細胞和組織中的釋放。該技術中，葉酸通過細胞內(nei) 源性水解酶的作用釋放出活性PROTAC，然後降解劑誘導目標蛋白的降解。
轉錄因子（TF）是一類參與(yu) 基因表達和調控的蛋白質，也是癌症治療的潛在靶點。與(yu) 傳(chuan) 統激酶不同，轉錄因子不具有激酶或其他酶中常見的活性口袋或變構調節位點，這使得它們(men) 難以被小分子抑製劑靶向。由於(yu) TF可以結合特定的DNA序列並調節轉錄過程，因此理論上可以靶向具有不同DNA序列的TF而不是小分子抑製劑。因此，TF-PROTAC將靶向蛋白的小分子配體(ti) 替換為(wei) 相應的DNA序列，從(cong) 而形成TF-PROTAC，靶向特異性TF，並誘導其降解，從(cong) 而調節特異性TF的水平和生物學功能。
與(yu) 其他藥物和療法相比， PROTACs具有許多潛在的優(you) 勢，例如廣泛的組織分布和口服給藥。與(yu) 其他療法（如細胞療法、抗體(ti) 藥物等）相比，PROTAC的生產(chan) 工藝更為(wei) 簡單。與(yu) 小分子藥物相比，PROTAC可以靶向更多小分子藥物無法靶向的靶點，從(cong) 而產(chan) 生更好的療效。因此，PROTAC技術受到業(ye) 界高度關(guan) 注，並開始應用於(yu) 癌症、免疫紊亂(luan) 、病毒感染、神經退行性疾病等藥物研發，其中以癌症領域的應用為(wei) 主一。
PROTACs作為(wei) 一項新興(xing) 且有前景的技術，在以下方麵顯示出巨大的發展潛力。
首先，PROTAC 對耐藥靶點表現出異常的敏感性。傳(chuan) 統上，化療一直是癌症治療的主要手段，但化療藥物的獲得性耐藥性阻礙了臨(lin) 床應用並導致疾病複發。後來開發出激酶抑製劑，免疫療法也暴露了耐藥性的問題。由於(yu) PROTAC通過清除整個(ge) 靶蛋白來影響蛋白功能，包括酶促活性功能和非酶促功能，因此該技術有望解決(jue) 當前治療麵臨(lin) 的潛在耐藥性。
其次，PROTACs有潛力瞄準“不可成藥的目標"。大多數小分子藥物或大分子抗體(ti) 需要與(yu) 酶或受體(ti) 的活性位點結合才能發揮作用；然而，據估計，人體(ti) 細胞中 80% 的蛋白質都缺乏這樣的位點。 PROTAC 可以通過任何角落和縫隙抓住目標蛋白質。
第三，PROTACs可以影響非酶功能。傳(chuan) 統的小分子藥物通常通過消除其靶標的酶活性來發揮作用。越來越多的研究表明，PROTACs具有擴大靶點“可成藥空間"並控製蛋白酶和非酶功能的潛力。
PROTAC 與(yu) 其他治療技術的比較
（來源：信號轉導和靶向治療）
Arivinas由Craig Crews創立，進行 PROTAC技術的藥物開發。 近兩(liang) 年， Arivinas公司開發的針對雄激素受體(ti) （AR）的PROTAC抑製劑ARV-110和針對雌激素受體(ti) （ER）的PROTAC抑製劑ARV-471在前列腺癌和乳腺癌中得到了臨(lin) 床驗證，分別是PROTAC技術應用的裏程碑。
除了作為(wei) 研究工具外，PROTAC 在疾病治療方麵也具有巨大的應用潛力。它已成為(wei) 一種新的藥物發現模式，有潛力將傳(chuan) 統藥物發現轉變為(wei) 新的重磅療法。截至2022年3月，如下表所示，全球已有十餘(yu) 種PROTAC藥物進入臨(lin) 床開發階段。其中Arvinas的ARV-110和ARV-471已進入臨(lin) 床II期，是PROTAC藥物中臨(lin) 床進展最快的。
表1. 全球臨(lin) 床和IND階段基於(yu) PROTAC技術的蛋白降解候選藥物匯總
（Signal Transduct Target Ther, 7(1): 181.）
與(yu) 其他藥物和療法相比，PROTACs具有許多潛在的優(you) 勢，例如廣泛的組織分布和口服給藥。與(yu) 其他療法（如細胞療法、抗體(ti) 藥物等）相比，PROTAC的生產(chan) 工藝更為(wei) 簡單。與(yu) 小分子藥物相比，PROTAC可以靶向更多小分子藥物無法靶向的靶點，從(cong) 而產(chan) 生更好的療效。因此，PROTAC技術受到業(ye) 界高度關(guan) 注，並開始應用於(yu) 癌症、免疫紊亂(luan) 、病毒感染、神經退行性疾病等藥物研發，其中以癌症領域的應用為(wei) 主一。由克雷格·克魯斯 (Craig Crews) 創立的阿裏維納斯 (Arivinas) 是第一個(ge) 推出該藥物的公司PROTAC技術的發展。近兩(liang) 年，Arivinas公司開發的針對雄激素受體(ti) （AR）的PROTAC抑製劑ARV-110和針對雌激素受體(ti) （ER）的PROTAC抑製劑ARV-471在前列腺癌和乳腺癌中得到了臨(lin) 床驗證，分別是PROTAC技術應用的裏程碑。
盡管PROTAC在過去20年中發展迅速，但仍有許多挑戰需要解決(jue) 。這些挑戰主要來自兩(liang) 個(ge) 方麵，即PROTAC分子設計和成藥性的優(you) 化，以及生物活性的綜合評價(jia) 。第一個(ge) 是關(guan) 於(yu) PROTAC 的分子設計和成藥性，涉及靶蛋白配體(ti) 、新的 E3 連接酶配體(ti) 和新的接頭。二是生物活性評價(jia) ，涉及PROTAC分子的篩選、成藥性評價(jia) 和藥理評價(jia) 。這些問題目前還沒有現成的答案，但相信隨著更多生物學、藥理學和臨(lin) 床研究的發展，新的評價(jia) 方法和體(ti) 係將逐步建立來解決(jue) 這些問題。相信未來會(hui) 有越來越多的PROTAC進入臨(lin) 床前和臨(lin) 床研究，這將進一步測試PROTACs的治療效果。預計未來PROTAC技術將為(wei) 人類疾病治療和生命健康帶來裨益。
PROTAC 開發中常用的接頭是 PEG。Biopharma PEG是一家專(zhuan) 業(ye) 的PEG衍生物供應商，提供多功能PEG衍生物作為(wei) PROTAC連接體(ti) 。我們(men) 擁有 3000 多種高純度PEG 連接體(ti) 庫存，為(wei) 客戶的製藥和生物技術研發領域的聚乙二醇化、生物共軛、ADC 藥物開發提供支持。
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