proteogenix 抗體-藥物偶聯物簡介

什麽是藥物有效負載？

有效負載是 ADC 的三個(ge) 主要組件之一。它們(men) 是高活性和有毒的藥物分子，通過化學接頭連接到抗體(ti) 上。有效負載可以是小分子、蛋白質毒素、生物活性肽、酶，甚至放射性核素。

抗體(ti) 藥物偶聯物 (ADC) 的效力取決(jue) 於(yu) 其在腫瘤細胞和組織中的細胞毒性有效負載的最終濃度。反過來，該濃度取決(jue) 於(yu) ADC 表麵上有效負載的分布、綴合物穩定性和藥物的總體(ti) 細胞毒性。為(wei) ADC 選擇適當的有效負載取決(jue) 於(yu) 目標的性質、結構和分布以及其他屬性。

如何為 ADC 選擇有效負載？

早期的 ADC 使用先前已批準用於(yu) 臨(lin) 床的藥物有效負載。然而，這些藥物由於(yu) 毒性低，導致結果不佳，從(cong) 而為(wei) ADC 的研究帶來了新的方向。研究人員很快發現，對於(yu) 非靶向臨(lin) 床應用來說，ADC 的最佳有效負載是那些被證明毒性太大的有效負載。

目前，有效的有效載荷是能夠在納摩爾或皮摩爾範圍內(nei) 殺死癌細胞的有效載荷。此外，為(wei) 了有效，有效負載還需要具有相當的可溶性、非免疫原性（小），並且具有可與(yu) 接頭綴合的反應位點。最後，藥物必須與(yu) ADC 的連接基化學相容：可裂解或不可裂解。

大多數有效負載可以與(yu) 可裂解的接頭綴合，因為(wei) 作為(wei) 對化學或物理信號的響應，這些分子橋在目標附近被去除。相反，不可切割的接頭穩定地附著在其有效負載上。因此，在估計有效負載的毒性時必須考慮連接體(ti) 的存在，因為(wei) 這種類型的化學通常會(hui) 影響細胞毒性藥物的結構和活性。

ADC 開發中常用的細胞毒性有效負載有哪些？

為(wei) ADC 開發的大多數細胞毒性有效負載屬於(yu) 兩(liang) 個(ge) 主要家族：微管蛋白抑製劑（美登木素生物堿、auristatin 或紫杉醇衍生物）和DNA 修飾劑（主要是加利刹黴素）。所有這些藥物都在納米和皮摩爾範圍內(nei) 表現出強大的細胞毒性——毒性太大而無法全身給藥。

微管蛋白抑製劑有效負載在細胞生長過程中通過有絲(si) 分裂停滯引起細胞死亡而發揮作用。由於(yu) 其有利的生化特性，它們(men) 代表了主要的有效載荷類別。此類中最著名的化合物是單甲基 auristatin E (MMAE) 和 F (MMAF)，這兩(liang) 種合成化合物均源自天然抗有絲(si) 分裂藥物多拉司他汀 10。目前，幾種已批準的 ADC 攜帶 MMAE，包括 brentuximab vedotin、polatuzumab vedotin 和 enfortumab vedotin。

相比之下，DNA 損傷(shang) 劑的作用與(yu) 細胞的生長過程無關(guan) 。它們(men) 經常被描述為(wei) 分子剪刀，因為(wei) 它們(men) 能夠切割基因組 DNA，從(cong) 而導致細胞死亡。目前正在積極臨(lin) 床開發的其他類型的藥物有效負載包括 RNA 修飾藥物（鵝膏毒素）、蛋白質毒素、抗生素和酶。

一般來說，術語ADC是指抗體(ti) 和小藥物之間的結合。最後三類有效負載由大分子組成，由於(yu) 藥效學受阻和作用機製不同，這些大分子帶來了不同的挑戰。例如，與(yu) 抗生素的結合被認為(wei) 是 ADC 的新興(xing) 子類，通常被稱為(wei) 抗體(ti) -抗生素結合物(AAC)。這些結合物的出現是由於(yu) 多重耐藥細菌的日益流行和抗生素管道的減少。 AAC 由於(yu) 其特異性而提供了傳(chuan) 統抗生素療法的替代方案，可以在不幹擾健康微生物群的情況下針對特定的致病菌群。

同樣，與(yu) 酶的綴合通常稱為(wei) 抗體(ti) -酶綴合物。這些綴合物通常采用兩(liang) 步策略，包括與(yu) 綴合物一起使用前藥。該前藥作為(wei) 無毒前體(ti) ，可以全身給藥，並且隻有在 ADC 酶促部分存在的情況下才能轉化為(wei) 其毒性形式。目前正在進行獨立於(yu) 前藥的酶綴合物的開發。

由於(yu) 大型生物活性分子帶來了一係列的挑戰，酶和抗生素綴合物都被認為(wei) 獨立於(yu) 傳(chuan) 統的 ADC 開發。

這些有效負載可以作為(wei) 遊離藥物（即，當使用可裂解接頭技術時）、作為(wei) 接頭-有效負載複合物（即，當使用不可裂解接頭技術時）或封裝在納米載體(ti) 內(nei) 遞送至其特定靶點。在 ADC 開發中使用納米載體(ti) 是一個(ge) 相對較新的研究領域。這些載體(ti) 包括基於(yu) 脂質的顆粒，例如脂質體(ti) 和聚合物分子。它們(men) 旨在為(wei) 每個(ge) ADC 封裝大量藥物，增強其藥代動力學和分布，保護藥物免於(yu) 過早降解，增加疏水性藥物的溶解度，並增強其跨細胞膜的擴散。

總之，納米載體(ti) 試圖減輕單克隆抗體(ti) 表麵可用綴合位點數量有限所帶來的問題，同時最大限度地提高每種抗體(ti) 可以遞送至其預期靶標的濃度。然而，目前抗體(ti) -納米載體(ti) 綴合物尚未進入市場。

ADC 有效負載的未來

ADC 開發中最大的挑戰之一是平衡有效負載功效與(yu) ADC 安全性。這兩(liang) 個(ge) 特性不僅(jin) 取決(jue) 於(yu) 有效負載的固有毒性，還取決(jue) 於(yu) 藥物與(yu) 抗體(ti) 的比率 (DAR) 和連接體(ti) 化學的穩定性。目前正在開發幾種方法，試圖增加抗體(ti) 和小藥物有效負載之間的協同作用。這些策略大多數集中在接頭化學的改進以及 ADC 與(yu) 其他療法（例如免疫檢查點抑製劑）的組合上。

然而，與(yu) 其他研究領域相比，新型有效載荷的開發已經滯後。該市場主要由 auristatins 和美登木素生物堿衍生物主導，PBD 二聚體(ti) 在 ADC 應用中慢慢占據一席之地。 ADC 開發有效負載選擇受到限製的原因與(yu) 合成方麵的限製有關(guan) 。用於(yu) 快速合成有效負載的前體(ti) 的可用性仍然是該過程中具限製的步驟。

目前，專(zhuan) 家認為(wei) ，有效負載方麵的改進應側(ce) 重於(yu) 開發具有成本效益的前體(ti) ，以實現快速合成和增強藥物溶解機製（例如，使用納米載體(ti) ）。