嵌合抗體簡介

嵌合抗體構建體被許多研究人員視為中間分子，但已逐漸被人源化抗體和人類抗體等更有效的分子取代。如今，這些結構嵌合體僅占批準用於臨床的所有抗體的 10%。盡管如此，這些構建體的生產仍然充當抗體人源化過程中的中間體，並且偶爾充當研究和診斷中免疫測定的對照和校準物。

什麽是嵌合抗體以及它們是如何產生的

通過將來自一種宿主物種(例如小鼠、兔、美洲駝等)的抗體(ti) 的可變結構域與(yu) 來自不同物種(例如人)的抗體(ti) 的恒定結構域融合，可以容易地產(chan) 生嵌合抗體(ti) 。這些結構嵌合體(ti) 最初是為(wei) 了最大限度地減少人抗小鼠抗體(ti) （HAMA）反應而開發的，當異種分子給予人類患者時，這種反應會(hui) 損害抗體(ti) 治療的效率。

隨著重組技術的出現，這些結構嵌合體(ti) 的生產(chan) 變得非常簡單。通常，它們(men) 可以通過首先獲得表達針對特定靶標的異種抗體(ti) 的多個(ge) 雜交瘤細胞係來產(chan) 生。隨後從(cong) 這些細胞係中分離出 mRNA，並對可變域進行擴增和測序。

一旦我們(men) 確定了可變結構域的序列，我們(men) 就可以將它們(men) 與(yu) 來自不同物種的抗體(ti) 的恒定結構域組合，並在合適的表達係統（例如哺乳動物、微生物、植物或昆蟲細胞係）中重組表達嵌合體(ti) 。

嵌合抗體的應用

1997年，抗CD20嵌合抗體(ti) 利妥昔單抗（MabThera）成為(wei) 第一個(ge) 被FDA批準用於(yu) 治療癌症的藥物。利妥昔單抗成為(wei) 成功的抗癌生物治療藥物之一，並經常用於(yu) 治療多種疾病，包括不同的血癌和自身免疫性疾病。

但截至 2020 年 3 月，隻有 8 種其他嵌合抗體(ti) 獲得 FDA 或 EMA 批準，僅(jin) 占目前臨(lin) 床使用的所有抗體(ti) 的 10% 多一點。

最新獲得批準的嵌合抗體(ti) 是 isatuximab (Sarclisa®)，旨在靶向 CD38（ADP-核糖基環化酶 1）。由ImmunoGen和賽諾菲-安萬(wan) 特公司開發的嵌合小鼠/人IgG1分子目前正用於(yu) 治療複發難治性多發性骨髓瘤患者。此外，這種抗體(ti) 可能被證明可有效治療血液惡性腫瘤。

與(yu) 人源化抗體(ti) 和人類抗體(ti) 相比，嵌合抗體(ti) 的批準率下降，反映出開發嵌合抗體(ti) 用於(yu) 臨(lin) 床應用的興(xing) 趣下降。然而，在許多情況下，嵌合分子仍然廣泛應用於(yu) 抗體(ti) 人源化策略的初始階段。由於(yu) 人源化抗體(ti) 仍占獲得臨(lin) 床批準的大多數抗體(ti) （47%），因此嵌合中間體(ti) 的生產(chan) 仍然非常重要。

除了臨(lin) 床之外，嵌合抗體(ti) 已被證明是免疫測定開發（例如 ELISA）的有用工具。由於(yu) 這些嵌合構建體(ti) 可以使用重組技術輕鬆生產(chan) ，因此它們(men) 通常優(you) 於(yu) 免疫測定中基於(yu) 血清的校準品或對照品。它們(men) 也被證明可用於(yu) 臨(lin) 床診斷。

例如，旨在檢測患者樣本中特定抗體(ti) 的血清學免疫測定通常依賴於(yu) 血清陽性血漿作為(wei) 校準物或對照。然而，血清也有與(yu) 多克隆抗體(ti) 相同的缺點：

• 批次間差異

• 擴大生產(chan) 或獲得高滴度困難

• 表征方麵的局限性

使用重組產(chan) 生的嵌合抗體(ti) 可以實現這些重要對照和校準品的可擴展性和標準化。此外，研究表明它們(men) 與(yu) 人血清具有相當的反應性。因此，這些嵌合體(ti) 代表了一種重要的妥協，使研究人員能夠獲得用於(yu) 其測定的活性和標準化抗體(ti) ，而無需將它們(men) 人性化，這將加劇這些試劑的成本和開發時間框架。